O enredo do Resident Evil original gira em torno de uma série de casos de homicídios envolvendo canibalismo ocorridos em Arklay Mountain (Montanhas Arklay), ao norte da ficcional Raccoon City, em Julho de 1998. Após meses recebendo notícias sobre os assassinatos, o Departamento de polícia de Raccoon (R.P.D.) decide designar o S.T.A.R.S. (Special Tactics And Rescue Service - Serviço de Táticas Especiais e Resgate), uma divisão especial da cidade, para investigar a fonte de tais assassinatos. O primeiro grupo enviado chama-se Bravo Team, com o capitão Enrico Marini liderando, o especilista em veículos Forest Speyer, o piloto Edward Dewey, o químico forense Kenneth Sullivan, o expert em comunicações Richard Aiken e a enfermeira recruta Rebecca Chambers.
Após fazerem uma aterrissagem forçada na floresta, por problemas técnicos, o Bravo Team começa a procurar evidências para serem usadas em investigações. Rebecca, encontra uma pasta num carro policial aparentemente atacado por alguém e descobre que o carro levava um assassino perigoso, o ex-tenente Billy Coen, que estava sendo transportado para ser executado. Logo o tomam como suspeito dos crimes e se dividem à busca dele.
Quando o Bravo Team perde contacto com a base e desaparece misteriosamente, é enviado para uma missão de resgate o Alpha Team, time que consiste no líder tático Albert Wesker, o atirador de elite Chris Redfield, o especialista em armas Barry Burton, a expert em arrombamentos Jill Valentine, o piloto Brad Vickers e Joseph Frost, formado em manutenção de veículos. Checando a floresta onde estava a carcaça do helicoptero do Bravo, o grupo é atacado por um bando de Cerberus(cães zumbis). Joseph é morto e, Brad, ao ver a cena, vai embora com medo, deixando seus companheiros para morrer. Wesker, Chris, Jill e Barry acabam indo parar em uma mansão aparentemente abandonada, onde o grupo se depara com zumbis e outras criaturas, levando-os a descobrir os cadáveres de seus companheiros na casa. Ainda descobrem que a mansão é, na verdade, uma fachada de um laboratório secreto pertencente à multinacional farmacêutica, a Umbrella Corporation. Descobrem, também, que as criaturas são o resultado de experiências com um vírus geneticamente modificado chamado T-Virus, usado para gerar armas biológicas de guerra(B.O.W. - Bio Organic Weapon). Ao final da aventura, é revelado que o capitão do time Alpha, Albert Wesker, era um agente da Umbrella com a missão de usar o S.T.A.R.S. como cobaias, a fim de testar a capacidade das armas-biológicas, gerando dados de combate para a Umbrella melhorar seus experimentos). Ao tentar aniquilar o grupo, ele é aparentemente morto pelo Tyrant, a B.O.W. mais poderosa desenvolvida pela Umbrella até então. Os S.T.A.R.S. conseguiram contactar novamente Brad, que os resgatou, mas o Tyrant complicou muito a ação quando os Alphas chegaram ao heliporto. Graças a uma lança foguetes que Brad jogou a Chris, o rapaz consegue reduzir o Tyrant a pedaços. Os sobreviventes embarcam então no helicóptero e escapam. Após uma noite de terror, o time escapa do local, e o laboratório é destruído em uma imensa explosão cogumelo, gerada pelo sistema de auto destruição que foi ativado pelo S.T.A.R.S.
Eventualmente, das duas equipes S.T.A.R.S., Alpha e Bravo, apenas seis membros sobreviveram ao incidente. São eles: Chris, Jill, Barry, Rebecca e Brad. Um fato desconhecido por todos, é que Wesker também conseguiu escapar da mansão antes da explosão. Antes de sua "morte" pelas garras do Tyrant, Wesker recebeu de William Birkin, um grande amigo seu e renomado pesquisador da Umbrella, uma amostra de um vírus experimental. Birkin lhe garantia um "retorno dos mortos" após um ataque mortal, que no caso foi o golpe do Tyrant. Como Wesker havia injetado em si mesmo o vírus antes de sua morte, Wesker acordou e escapou da mansão. Outro detalhe sobre o vírus, é que, uma vez que o indíviduo retornar de sua morte, seu corpo passará por incríveis mutações. Wesker aparecentemente não possui mutação externamente, mas seus atributos físicos foram triplicados, como força, velocidade e reflexos, tornando-o um ser ainda mais perigoso. Agora, o vilão age nas sombras, controlando seus próprios planos tanto contra o S.T.A.R.S. quanto a Umbrella, planejando um golpe para roubar todos os conhecimentos da empresa para derrubá-la e criar sua própria empresa farmacêutica.
Os S.T.A.R.S. remanescentes retornam então a Raccoon City para tentarem alertar as autoridades sobre as farças da empresa. Porém, as acusações não surtem o menor efeito, pois todos achavam que o relato não passava de pura invenção por parte de Chris e Jill. Com seu senso de justiça falando mais alto, Chris decide agir por conta própria e começa a perseguir a Umbrella, buscando provar tudo aquilo que eles haviam dito, ao seu lado, as únicas testemunhas do caso, Jill e Barry. O rapaz viaja para a Europa, onde seria a localização de uma das bases da empresa, ele poderia achar provas o suficiente sobre a produção de armas biológicas.
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